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Helfer mit Hemmungen - Neue Beta-Lactone mit antibiotischem Potential

01.07.2008
Der Familie der Lactone gehören Vertreter mit vielen Talenten an. So hemmen einige dieser Verbindungen Enzyme in Bakterien oder Viren und sind daher aussichtsreiche Kandidaten für die Entwicklung neuer Medikamente.

Bislang allerdings war wenig über die zellulären Angriffspunkte dieser Naturstoffe bekannt. Wie Dr. Stephan Sieber und Thomas Böttcher von der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München am Exzellenzcluster "Center for integrated Protein Science Munich (CIPSM)" in der Fachzeitschrift "Angewandte Chemie" berichten, konnten sie mit Hilfe einer aufwändigen Technik, dem "activity based protein profiling" oder ABPP, verschiedene bakterielle Enzyme identifizieren, die durch Beta-Lactone gehemmt werden.

"Darunter waren auch Enzyme, die für die krankmachende Wirkung der Bakterien relevant sind", berichtet Sieber. "Möglicherweise lassen sich in Zukunft mit Hilfe der Beta-Lactone Infektionskrankheiten bekämpfen, die wegen der zunehmenden Resistenzen der Bakterien gegenüber herkömmlichen Antibiotika immer schlechter zu behandeln sind."

"3-Methyl-4-octanolid": Das ist chemisch korrekt, wenn auch etwas nüchtern. Schließlich ist dies der Name einer Verbindung im Eichenholz, die eine unverwechselbare Note auf Hochprozentiges überträgt, das in entsprechenden Fässern gelagert ist. "Whisky-Lacton" nennt deshalb die Fachwelt dieses Gamma-Lacton. Ein weiterer Vertreter der bekannten Familie von Naturstoffen, dieses Mal aus der Klasse der Beta-Lactone, wirkt dagegen als Bestandteil eines Medikaments bei schwerem Übergewicht. Die Substanz blockiert bestimmte Enzyme im Darm, so dass Fette unverdaut ausgeschieden werden und nicht mehr als Energieträger zu Buche schlagen. Auch andere Beta-Lactone blockieren Enzyme, indem sie an deren aktive Zentren binden. Das macht sie zu interessanten Verbindungen für eine mögliche antibakterielle Therapie. Allerdings war bislang kaum bekannt, welche Lactone bei welchen Enzymen einen Effekt zeigen.

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"Activity based proteomics" oder "activity based protein profiling", kurz ABPP, ist eine komplexe Technik, die hier helfen könnte. Denn diese Methode weist die Bindung von Molekülen an Enzyme nach. Dazu werden mehrere molekulare Sonden zu verschiedenen Enzymen gegeben. Die Sonden beinhalten mindestens zwei Anteile: Der reaktive Bereich bindet an das aktive Zentrum von Enzymen, während der zweite Anteil - etwa ein fluoreszierendes Molekül - die Bindung nachweist und so hilft, die Interaktionspartner zu identifizieren. In der vorliegenden Studie wurden zehn biomimetische Beta-Lactone mit leichten Variationen im Aufbau verwendet. Biomimetische Verbindungen ähneln natürlichen Vorbildern, sind mit diesen aber nicht identisch. Getestet wurden die Sonden mit den Proteomen verschiedener Bakterienstämme. Das Proteom eines Organismus ist die Gesamtheit seiner Proteine, zu denen auch die Enzyme gehören.

Tatsächlich erhielten die Forscher einige Treffer: An rund zwanzig verschiedene Enzyme aus vier verschiedenen Enzymklassen banden Beta-Lactone im Versuch. "Für uns war besonders interessant, dass einige der identifizierten Enzyme wichtige zelluläre Funktionen in den Bakterien erfüllen", sagt Sieber. "Dazu gehören nicht zuletzt auch die krankmachende Wirkung des Erregers sowie dessen Resistenz gegen Antibiotika. Obwohl wir keine pathogenen Stämme verwendet haben, konnten wir zwei Enzyme nachweisen, die auch in krankmachenden Bakterien zu finden sind und dort zu deren Virulenz und Stresstoleranz beitragen." Aber auch Enzyme für wichtige Stoffwechselfunktionen waren dabei, die in manchen Fällen fast identisch bei verschiedenen pathogenen Bakterienstämmen vorkommen.

In weiteren Versuchen an Bakterienstämmen konnte bei einigen der Beta-Lactone keine direkte antibiotische Wirkung nachgewiesen werden. "Das könnte aber auch daran liegen, dass die Verbindungen nicht in ausreichender Form von den Bakterien aufgenommen werden", vermutet Sieber. "Deshalb haben wir getestet, wieviel von manchen Beta-Lactonen tatsächlich bei den zellulären Enzymen in den Bakterien ankommt und haben festgestellt, dass die Menge für eine vollständige Inhibierung wahrscheinlich nicht ausreicht." Mehr Erfolg zeigte sich aber in einem weiteren Versuch bei einem Enzym, das nicht für das Überleben des Bakteriums, sondern für dessen krankmachende Wirkung entscheidend ist.

"Dieses Ergebnis ist ein besonders viel versprechender Ausgangspunkt für neue Therapiestrategien", meint Böttcher, der die Studie im Rahmen seiner Doktorarbeit in Siebers Forschergruppe durchgeführt hat. "Neue Ansätze für eine Behandlung sind nicht zuletzt so wichtig, weil immer mehr pathogene Bakterienstämme resistent gegen herkömmliche Antibiotika werden und auf diese Wirkstoffe dann nicht mehr reagieren. Die von uns identifizierten Enzyme könnten sich als besonders interessante Zielmoleküle entpuppen, weil sie nur für die Pathogenität, nicht aber für das Überleben der Bakterien wichtig sind: So ist der Druck auf die Erreger, eine Resistenz gegen den Wirkstoff aufzubauen, geringer. Schließlich könnten dann Abwandlungen der Beta-Lacton-Struktur zu einer erhöhten Spezifität führen - und insgesamt effektive neue Antibiotika liefern, die über längere Zeit ihre Wirkung behalten."

Publikation:
"beta-Lactones as Privileged Structures for the Active-Site Labeling of Versatile Bacterial Enzyme Classes",
Thomas Böttcher and Stephan A. Sieber,
Angewandte Chemie, Juni 2008, Bd. 47, Nr. 24, S. 4600-4603
DOI: 10.1002/anie.200705768
Ansprechpartner:
Dr. Stephan Sieber
Department für Chemie und Biochemie der LMU
Tel.: 089 / 2180 - 77660
Fax: 089 / 2180 - 77756
E-Mail: stephan.sieber@cup.uni-muenchen.de

Luise Dirscherl | idw
Weitere Informationen:
http://www.cup.uni-muenchen.de

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