Pathogene Pilze mit den eigenen Waffen schlagen

Ein Pilz-Protein, das gegen krankheitserregende Pilze wirkt, steht im Zentrum eines jetzt begonnenen Projektes des Wissenschaftsfonds FWF. Neben der Untersuchung der Struktur werden dabei insbesondere die physiologischen Veränderungen, die das Protein in Zellen der pathogenen Pilze verursacht, im Fokus der Aufmerksamkeit stehen. Gemeinsam mit Erkenntnissen aus einem Vorläuferprojekt können die neuen Daten eine Grundlage für einen wirkungsvollen Therapieansatz gegen bestimmte Pilzinfektionen darstellen.

PAF, NAF, AFP und ANAPF lautet der bunte Reigen einer neuen Klasse von Proteinen, die das Wachstum bestimmter so genannter Fadenpilze hemmen können – und dabei selbst das Produkt von solchen Pilzen sind. Über ihre biologische Funktion lässt sich nur spekulieren; doch ihr potenzieller Wert zur wirksamen Behandlung von Pilzinfektionen bei Pflanzen, Tieren und Menschen ist enorm. Am Biozentrum der Medizinischen Universität Innsbruck befasst sich Prof. Florentine Marx seit Jahren mit einem dieser Proteine – dem PAF, Penicillium Antifungal Protein. Nun setzt der Wissenschaftsfonds FWF seine seit dem Jahr 2001 kontinuierlich laufende Unterstützung für ihre Arbeiten fort.

LEUCHTENDES BEISPIEL
Dabei wird das Team um Prof. Marx einen modifizierten Stamm des PAF-sensitiven Pilzes Aspergillus nidulans als Modellorganismus nutzen. Dieser gibt ein messbares Leuchten ab, wenn in seinen Zellen die Konzentration an Kalzium-Ionen steigt. Zur Bedeutung des Kalziums in diesem Zusammenhang meint Prof. Marx: „Kalzium ist ein universaler Botenstoff, der auf bestimmte Prozesse in der Zelle regulierend wirkt. In den fadenförmigen Pilzzellen – den Hyphen – dient ein Gradient des Ions zur Steuerung des Wachstums. Tatsächlich führt schon die Exposition von geringen Mengen PAF in den Hyphen von A. nidulans zu einer deutlichen Erhöhung der Kalziumkonzentration und zu einem stark veränderten Wachstum. Ob und wie das zusammenhängt, werden wir nun auch im neuen Projekt untersuchen.“

Ein weiteres Ziel des Projektes ist die Identifikation von A. nidulans-Mutanten, die gegen PAF resistent sind. Bei den Mutanten werden dann jene Proteine charakterisiert, die verändert sind – und bei Wildtypen für die PAF-Sensitivität verantwortlich sein müssten. In einem weiteren Schritt werden veränderte Formen von PAF hergestellt und deren Wirkung in A. nidulans untersucht. Ergänzt durch Strukturanalysen der jeweilig veränderten Form des Proteins werden so Aussagen darüber möglich, welche Strukturmotive von PAF für welche seiner Wirkungen im Zielorganismus verantwortlich sind. Auf molekulargenetischer Ebene wird das Team um Prof. Marx Gene, die durch PAF reguliert werden, identifizieren.

RADIKALER TOD
Bereits im vorangegangenen Projekt konnten Prof. Marx und ihr Team ganz wesentliche Fragen zur Wirkung von PAF klären. Dazu Prof. Marx: „Eine hohe Dosis PAF bewirkt eine Apoptose, also den programmierten Zelltod, in den Hyphen von sensitiven Pilzen wie A. nidulans. Wesentlich dafür ist eine ganze Reihe von dramatischen Ereignissen auf Zellebene. Dazu zählen ein Anstieg des elektrischen Potenzials der Zellmembran, die Aktivierung von Kaliumkanälen und die Erhöhung der Konzentration schädlicher freier Radikale. Gerade Letzteres scheint ein ganz wesentlicher Grund für den dann folgenden Zelltod zu sein.“
Das Projekt von Prof. Marx erfüllt den dringenden Bedarf für die Charakterisierung neuer, wirksamer Pilzmittel. Dieser ist insbesondere in den letzten Jahren stark angestiegen. Dafür ist neben den zunehmenden Resistenzen krankheitsverursachender Pilze gegen bestehende Therapeutika vor allem die wesentlich verbesserte Intensivmedizin verantwortlich. Denn diese geht oft mit einer Schwächung des Immunsystems einher, die dann die Infektion mit Pilzen, die normalerweise vom Körper leicht abgewehrt werden können, zur Folge hat. Mit der jetzt fortgesetzten Unterstützung der erfolgreichen Arbeiten von Prof. Marx und ihrem Team möchte der FWF einen weiteren Beitrag leisten, grundlegende Voraussetzungen zur Lösung dieses medizinischen Problems zu schaffen.

Wissenschaftlicher Kontakt:
Prof. Florentine Marx
Medizinische Universität Innsbruck
Biozentrum
T +43 / 512 / 9003 – 70207
E florentine.marx@i-med.ac.at
Der Wissenschaftsfonds FWF:
Mag. Stefan Bernhardt
Haus der Forschung
Sensengasse 1
1090 Wien
T +43 / 1 / 505 67 40 – 8111
E stefan.bernhardt@fwf.ac.at