Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Aufnahmemechanismus für Zytostatika entdeckt

03.11.2015

Wie kommt ein Zytostatikum wie Cisplatin oder Carboplatin eigentlich in die Zelle? Wissenschaftler am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) und Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP) in Berlin konnten nun in Zusammenarbeit mit einer holländischen Gruppe zeigen, dass der volumenregulierte Anionen-Kanal VRAC zu 50 Prozent für die Wirkstoffaufnahme verantwortlich ist. Ist eine der VRAC-Untereinheiten LRRC8A oder LRRC8D herunterreguliert, können Zellen wesentlich weniger Krebsmittel aufnehmen. Unabhängig davon ist auch der programmierte Zelltod, die Apoptose, empfindlich gestört, wenn LRRC8A fehlt.

Vor gut anderthalb Jahren haben Forscher am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) und Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP) die molekulare Identität von VRAC entdeckt. Bei VRAC handelt es sich um einen Volumen-regulierten Anionen-Kanal, der negativ geladene Ionen (Anionen) und Aminosäuren in die Zelle hinein- und wieder herauslässt. VRAC, der von dem Protein LRRC8A und mindestens einem Verwandten gebildet wird, soll auch bei der Zellteilung und bei Krebs eine Rolle spielen.


Die Chemotherapeutika Cisplatin und Carboplatin sowie der proapoptotische Naturstoff Staurosporin gelangen in kleinen Mengen durch passive Diffusion über die Plasmamembran in die Zelle. Die Platin-basierten Wirkstoffe induzieren DNA-Schäden, die zu nicht-apoptotischem Zelltod und - in geringerem Umfang - zu Apoptose führen; haben aber auch eine mechanistisch bisher schlecht verstandene direkte proapoptotische Wirkung. VRACs werden wiederum durch proapoptitische Stimuli geöffnet. Durch LRRC8A und LRRC8D gebildete Kanäle transportieren hauptsächlich zelleigene Osmolyte wie Taurin, dienen aber auch als zusätzlicher Weg für die Aufnahme der Platin-basierten Wirkstoffe, aber nicht für das größere Staurosporin. Cis- und Carboplatin befördern somit ihre eigene Aufnahme in die Zelle über die Aktivierung von VRACs. Abbildung: Thomas Jentsch, FMP/MDC.

VRAC entscheidend für die Wirkstoffaufnahme

Wie bedeutsam VRAC gerade für Krebserkrankungen ist, konnten die Forscher in einer anschließenden Studie gemeinsam mit niederländischen Kollegen zeigen. An Zelllinien wurde untersucht, welche Rolle VRAC und seine Untereinheiten beim Transport von Cisplatin und Carboplatin in die Zelle spielen. Das Ergebnis hat die Forscher selbst überrascht:

VRAC oder vielmehr seine Bausteinproteine LRRC8A und LRRC8D sind zu 50 Prozent für den Aufnahmemechanismus der beiden weit verbreiteten Zytostatika verantwortlich. Anders ausgedrückt: Ohne diese beiden Untereinheiten kommt nur noch wenig Wirkstoff in die Zelle hinein. Aus Sicht der Forscher lassen sich damit Therapieresistenzen ein Stück weit erklären.

In ihren Experimenten hatte die Arbeitsgruppe von Thomas Jentsch die Anionen-Kanal bildenden Proteine nacheinander ausgeschaltet. Waren LRRC8A und LRRC8D an der Reihe, konnten die Zellen kaum noch Krebsmittel aufnehmen. „Es gibt zwar schon seit Langem eine Hypothese, dass VRAC bei der Apoptose eine wesentliche Rolle spielt. Aber dass das Druckventil auch als Aufnahmemechanismus für Zytostatika dient, war eine echte Überraschung“, sagt Thomas Jentsch.

Gestörte Apoptose verstärkt Therapieresistenz

Die Hypothese zur Apoptose konnte in der Studie ebenfalls bestätigt werden. War das für VRAC lebenswichtige Protein LRRC8A außer Gefecht gesetzt, funktionierte der natürliche Zelltod nicht mehr richtig.

Den Forschern zufolge ist das apoptotische Geschehen völlig unabhängig von dem Aufnahmemechanismus zu sehen. Jentsch spricht von einem doppelten Mechanismus. „Die Unterdrückung der Apoptose liegt vermutlich daran, dass bei Fehlen des volumen-regulierenden VRAC die beim programmierten Zelltod beobachtete Zellschrumpfung nicht mehr funktioniert. Dies hat mit dem Mechanismus der Medikamentenaufnahme nichts zu tun“, betont der Berliner Ionenkanalforscher.

Der nun neu entdeckte Aufnahmemechanismus konnte in der Studie sogar klinisch untermauert werden. Forscher um Sven Rottenberg vom Krebsforschungszentrum Amsterdam hatten in einem Genom-weiten Screen auf zelluläre Zytostatikaresistenz ebenfalls LRRC8D als relevantes Gen identifiziert und die genetischen Daten von Eierstockkrebspatientinnen, die mit Cisplatin oder Carboplatin behandelt worden waren, mit der Überlebenszeit verglichen. Die Tumordatenbankanalyse zeigte: Je weniger LRRC8D im Tumor exprimiert war, desto kürzer überlebten die Frauen.

Ergebnisse mit klinischer Relevanz

Begünstigt das Fehlen des VRAC-Proteins also Therapieresistenzen? „Die Daten sprechen dafür, dass LRRC8A und LRRC8D auch klinisch relevante Resistenzgene sind, wobei der Befund aber noch durch prospektive Studien erhärtet werden muss“, sagt Grundlagenforscher Jentsch. Und was dann? Rein theoretisch könne man vielleicht Aktivatoren finden, um das angeschlagene Druckventil wieder zu mobilisieren, meint Jentsch. In der Screening-Unit am FMP werde bereits danach gefahndet.

Neben den beiden klinisch relevanten Mechanismen förderte die Studie auch noch einen bislang unbekannten physiologischen Mechanismus zu Tage. Demnach ist die VRAC-Untereinheit LRRC8D immens wichtig für den Transport der Aminosäure Taurin, die eine wichtige Rolle als organischer Osmolyt bei der Volumenregulation spielt, aber auch wichtige Rezeptoren im Gehirn stimuliert.

Durch die Ausschaltung von LRRC8D wird es nun möglich sein, gezielt physiologische und pathologische Rollen der Taurin-Freisetzung durch VRAC zu untersuchen. Insgesamt hat die Studie einmal mehr bewiesen, wie schnell Grundlagenforschung zu klinisch bedeutsamen Ergebnissen führen kann.
Die Studie mit dem Originaltitel “Subunit composition of VRAC channels determines substrate specificity and cellular resistance to Pt-based anti-cancer drugs”, ist soeben im EMBO Journal erschienen. http://emboj.embopress.org/content/early/2015/10/30/embj.201592409

Prof. Thomas J. Jentsch
Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP), Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC)
Robert-Roessle-Strasse 10
D-13125 Berlin

Tel.: +49-30-9406-2961 oder -2975
E-Mail: Jentsch@fmp-berlin.de
Internet: www.fmp-berlin.de/jentsch.html

Presse:
Silke Oßwald (FMP)
Tel.: +49-30-94793-104
E-Mail: osswald@fmp-berlin.de

Das Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP) gehört zum Forschungsverbund Berlin e.V. (FVB), einem Zusammenschluss von acht natur-, lebens- und umweltwissenschaftlichen Instituten in Berlin. In ihnen arbeiten mehr als 1.500 Mitarbeiter. Die vielfach ausgezeichneten Einrichtungen sind Mitglieder der Leibniz-Gemeinschaft. Entstanden ist der Forschungsverbund 1992 in einer einzigartigen historischen Situation aus der ehemaligen Akademie der Wissenschaften der DDR.

Weitere Informationen:

http://www.fmp-berlin.de

Karl-Heinz Karisch | Forschungsverbund Berlin e.V.

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Die Kieler Förde – ein Trainingsbecken für Miesmuscheln
28.04.2017 | GEOMAR Helmholtz-Zentrum für Ozeanforschung Kiel

nachricht Leipziger Forscher kreieren borhaltiges künstliches Vitamin
28.04.2017 | Universität Leipzig

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Smart Wireless Solutions: EU-Großprojekt „DEWI“ liefert Innovationen für eine drahtlose Zukunft

58 europäische Industrie- und Forschungspartner aus 11 Ländern forschten unter der Leitung des VIRTUAL VEHICLE drei Jahre lang, um Europas führende Position im Bereich Embedded Systems und dem Internet of Things zu stärken. Die Ergebnisse von DEWI (Dependable Embedded Wireless Infrastructure) wurden heute in Graz präsentiert. Zu sehen war eine Fülle verschiedenster Anwendungen drahtloser Sensornetzwerke und drahtloser Kommunikation – von einer Forschungsrakete über Demonstratoren zur Gebäude-, Fahrzeug- oder Eisenbahntechnik bis hin zu einem voll vernetzten LKW.

Was vor wenigen Jahren noch nach Science-Fiction geklungen hätte, ist in seinem Ansatz bereits Wirklichkeit und wird in Zukunft selbstverständlicher Teil...

Im Focus: Weltweit einzigartiger Windkanal im Leipziger Wolkenlabor hat Betrieb aufgenommen

Am Leibniz-Institut für Troposphärenforschung (TROPOS) ist am Dienstag eine weltweit einzigartige Anlage in Betrieb genommen worden, mit der die Einflüsse von Turbulenzen auf Wolkenprozesse unter präzise einstellbaren Versuchsbedingungen untersucht werden können. Der neue Windkanal ist Teil des Leipziger Wolkenlabors, in dem seit 2006 verschiedenste Wolkenprozesse simuliert werden. Unter Laborbedingungen wurden z.B. das Entstehen und Gefrieren von Wolken nachgestellt. Wie stark Luftverwirbelungen diese Prozesse beeinflussen, konnte bisher noch nicht untersucht werden. Deshalb entstand in den letzten Jahren eine ergänzende Anlage für rund eine Million Euro.

Die von dieser Anlage zu erwarteten neuen Erkenntnisse sind wichtig für das Verständnis von Wetter und Klima, wie etwa die Bildung von Niederschlag und die...

Im Focus: Nanoskopie auf dem Chip: Mikroskopie in HD-Qualität

Neue Erfindung der Universitäten Bielefeld und Tromsø (Norwegen)

Physiker der Universität Bielefeld und der norwegischen Universität Tromsø haben einen Chip entwickelt, der super-auflösende Lichtmikroskopie, auch...

Im Focus: Löschbare Tinte für den 3-D-Druck

Im 3-D-Druckverfahren durch Direktes Laserschreiben können Mikrometer-große Strukturen mit genau definierten Eigenschaften geschrieben werden. Forscher des Karlsruher Institus für Technologie (KIT) haben ein Verfahren entwickelt, durch das sich die 3-D-Tinte für die Drucker wieder ‚wegwischen‘ lässt. Die bis zu hundert Nanometer kleinen Strukturen lassen sich dadurch wiederholt auflösen und neu schreiben - ein Nanometer entspricht einem millionstel Millimeter. Die Entwicklung eröffnet der 3-D-Fertigungstechnik vielfältige neue Anwendungen, zum Beispiel in der Biologie oder Materialentwicklung.

Beim Direkten Laserschreiben erzeugt ein computergesteuerter, fokussierter Laserstrahl in einem Fotolack wie ein Stift die Struktur. „Eine Tinte zu entwickeln,...

Im Focus: Leichtbau serientauglich machen

Immer mehr Autobauer setzen auf Karosserieteile aus kohlenstofffaserverstärktem Kunststoff (CFK). Dennoch müssen Fertigungs- und Reparaturkosten weiter gesenkt werden, um CFK kostengünstig nutzbar zu machen. Das Laser Zentrum Hannover e.V. (LZH) hat daher zusammen mit der Volkswagen AG und fünf weiteren Partnern im Projekt HolQueSt 3D Laserprozesse zum automatisierten Besäumen, Bohren und Reparieren von dreidimensionalen Bauteilen entwickelt.

Automatisiert ablaufende Bearbeitungsprozesse sind die Grundlage, um CFK-Bauteile endgültig in die Serienproduktion zu bringen. Ausgerichtet an einem...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

Kampf gegen multiresistente Tuberkulose – InfectoGnostics trifft MYCO-NET²-Partner in Peru

28.04.2017 | Veranstaltungen

123. Internistenkongress: Traumata, Sprachbarrieren, Infektionen und Bürokratie – Herausforderungen

27.04.2017 | Veranstaltungen

Jenaer Akustik-Tag: Belastende Geräusche minimieren - für den Schutz des Gehörs

27.04.2017 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

Die Kieler Förde – ein Trainingsbecken für Miesmuscheln

28.04.2017 | Biowissenschaften Chemie

Mikroskop im Kugelschreiberformat: Auf dem Weg zur endoskopischen Krebsdiagnose

28.04.2017 | Medizintechnik

Leipziger Forscher kreieren borhaltiges künstliches Vitamin

28.04.2017 | Biowissenschaften Chemie