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Antibiotikaresistenz: Die Abwehrstrategie der Bakterien

10.10.2014

Elektronenmikroskopische Bilder zeigen in bisher unerreichter Auflösung, welche strukturellen Veränderungen im bakteriellen Ribosom bei der Resistenzbildung gegen das Antibiotikum Erythromycin auftreten.

Multiresistente Krankheitserreger, die auf kein Antibiotikum mehr ansprechen, gehören zu den größten Herausforderungen in der Medizin. Wie sich Resistenzen gegen Antibiotika entwickeln, ist ein Forschungsschwerpunkt des LMU-Biochemikers Daniel Wilson.


Graphical Abstract

ErmCL-stalled ribosome

Mithilfe kryo-elektronenmikroskopischer Bilder in bisher unerreichter Auflösung konnte Wilson mit seinem Team nun neue Einblicke in die Resistenzbildung gegen das Antibiotikum Erythromycin gewinnen, wie die Wissenschaftler im Fachjournal Molecular Cell berichten.

“Ein besseres Verständnis dieser Mechanismen ist ein wichtiger Schritt auf dem Weg, neue, wirksame Antibiotika zu entwickeln”, sagt Wilson.

Erythromycin entfaltet seine Wirkung, indem es an den bakteriellen Proteinfabriken – den Ribosomen – andockt und die Herstellung neuer Proteine verhindert. Aber Bakterien können sich mithilfe sogenannter Resistenzgene wehren, die sie entweder von Natur aus besitzen oder durch Mutationen oder den Austausch mit anderen Bakterien erwerben können.

„Die für die Resistenzbildung notwendigen Gene werden aber nur aktiviert, wenn sie auch benötigt werden. Dabei spielen Signalpeptide eine wichtige Rolle“, sagt Wilson. Verrät ein Signalpeptid die Anwesenheit von Erythromycin, hält das Ribosom die weitere Proteinherstellung zunächst an. Dieser Stopp ermöglicht eine Strukturänderung in der Boten-mRNA, die die ansonsten unzugänglichen Resistenzgene für die Zellmaschinerie erreichbar und aktivierbar machen.

Strukturänderungen ebnen Resistenzgenen den Weg

„Wie die Signalpeptide auf struktureller Basis mit dem Antibiotikum interagieren und das Ribosom kurzfristig stoppen, war bisher weitgehend unbekannt“, sagt Wilson. Für das Signalpeptid ErmBL konnten die Wissenschaftler vor Kurzem zeigen, dass ErmBL nicht direkt mit Erythromycin interagiert, aber in dessen Anwesenheit eine spezielle Struktur annimmt, die das aktive Zentrums des Ribosoms hemmt.

„Da es neben ErmBL weitere Signalpeptide gibt, hat uns nun interessiert, ab sie alle diesen Mechanismus nutzen, oder ob es Unterschiede gibt“, erklärt Wilson. Für ihre neue Studie kam den Wissenschaftlern ein großer technischer Fortschritt zugute: „Mithilfe eines neuen Detektors haben wir die Auflösung unserer elektronenmikroskopischen Bilder von 4.5 Å auf 3.5 Å verbessert. Dadurch werden bisher unzugängliche Details sichtbar“, sagt Wilson.

Dabei zeigte sich, dass das Signalpeptid ErmCL einen komplett anderen Mechanismus als ErmBL nutzt. Im Gegensatz zu ErmBL interagiert es direkt mit dem Antibiotikum. In der Folge kommt es zu Strukturänderungen direkt im aktiven Zentrum des Ribosoms, die das aktive Zentrum deformieren und dafür sorgen, dass es kein Substrat mehr binden kann.

„Ein besseres Verständnis dieser Mechanismen kann zukünftig bei der Entwicklung neuer wirksamer Antibiotika helfen“, ist Wilson überzeugt. Als einen ersten Schritt auf diesem Weg wollen die Wissenschaftler die Auflösung der kryo-elektronenmikroskopischen Aufnahmen weiter steigern und auch andere durch Wirkstoffe gestoppte Ribosomen untersuchen.

Molecular Cell 2014
göd

Publikation
Drug-Sensing by the Ribosome Induces Translational Arrest via Active Site Perturbation
Stefan Arenz et. al.
Molecular Cell 2014
Doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2014.09.014
http://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765%2814%2900746-1

Kontakt:
Dr. Daniel Wilson
http://www.wilson.genzentrum.lmu.de/

Luise Dirscherl | Ludwig-Maximilians-Universität München

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