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Alzheimer-Demenz: Wichtiger Mechanismus entschlüsselt

25.11.2009
Die Gruppe um die Basler Forscherin Prof. Anne Eckert kann erstmals einen molekularen Link zwischen zwei pathologischen Eiweissablagerungen aufzeigen, welche die Funktionalität von Mitochondrien schädigen. Die Forschungsresultate wurden online in der Fachzeitschrift "PNAS" veröffentlicht.

Bei der Alzheimer-Krankheit, der häufigsten Form von Demenz, kommt es im Gehirn zur Ablagerung von zwei abnorm veränderten Eiweissbruchstücken. Ausserhalb der Nervenzellen findet man solche Plaques um einen Amyloid-Kern und innerhalb der Zellen treten Bündel von abnormalem Tau-Protein auf.

Seit einiger Zeit wird zudem über eine gestörte Funktion der Mitochondrien bei der Entstehung der Erkrankung diskutiert. Mitochondrien, die "Kraftwerke" der Zelle, stellen die Energie für die Zellfunktionen zur Verfügung. Diese Energie wird in Form des Energiemoleküls ATP durch einen Prozess bereitgestellt, der als Zellatmung bezeichnet wird.

Für ihre Forschung verwendete die Gruppe um Prof. Anne Eckert ein neues Mausmodell. Dessen Besonderheit besteht darin, dass sich die Tau-Pathologie bei den Mäusen bereits im Alter von fünf bis sechs Monaten entwickelt und somit einen Vergleich zur Pathologie im menschlichen Gehirn zulässt.

Aus dem Gehirn der Mäuse konnten die Forschenden insgesamt 1275 Proteine isolieren und quantifizieren. Davon waren 24 signifikant verändert im Vergleich zu Mäusen mit der Amyloid-beta- und der Tau-Pathologie sowie gegenüber Kontroll-Mäusen. Interessanterweise waren ein Drittel dieser veränderten Proteine an der Funktion von Mitochondrien beteiligt.

Kombination verstärkt Schädigung
Daraufhin haben die Forschenden die Funktion der Mitochondrien, insbesondere der Atmungskette, genauer untersucht. Sie fanden heraus, dass der Sauerstoffverbrauch durch Zellatmung sowohl durch die Amyloid-beta- als auch durch die Tau-Pathologie beeinträchtigt wird und dass eine Kombination der beiden Eiweissveränderungen die negativen Effekte auf die Mitochondrien verstärkt.

Zudem konnten sie zeigen, dass Amyloid beta und Tau sowohl auf struktureller (Proteinebene) wie funktioneller Ebene (Aktivität der Komplexe) die mitochondriale Atmungskette an unterschiedlichen Punkten angreifen: So verändert die Tau-Pathologie den Enzym-Komplex I der Atmungskette, während Amyloid beta den Komplex IV beeinträchtigt.

Diese Defekte führen schliesslich dazu, dass es bereits in zwölf Monate alten transgenen Mäusen zu einem drastischen Abfall der ATP-Spiegel und zu einem deutlichen Anstieg von schädlichen Radikalen kommt.

"Unsere Studie kommt zum Schluss, dass Amyloid beta und Tau gemeinsam die mitochondriale Funktion beeinträchtigen, wobei die Fehlregulation von Komplex I von Tau und die von Komplex IV von Amyloid-beta abhängt. Die neuen transgenen Mäuse werden künftig ein äusserst wertvolles Untersuchungsmodell für therapeutische Interventionsstudien sein", so Prof. Anne Eckert.

Originalbeitrag
Virginie Rhein, Xiaomin Song, Andreas Wiesner, Lars M. Ittner, Ginette Baysang, Fides Meier, Laurence Ozmen, Horst Bluethmann, Stefan Dröse, Ulrich Brandt, Egemen Savaskan, Christian Czech, Jürgen Götz, and Anne Eckert
Amyloid-beta and tau synergistically impair the oxidative phosphorylation system in triple transgenic Alzheimer's disease mice

PNAS published online before print November 6, 2009 | doi: 10.1073/pnas.0905529106

Weitere Auskünfte
Prof. Dr. Anne Eckert, Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel, Tel. +41 (0)61 325 54 87, E-Mail: Anne.Eckert@unibas.ch

Hans Syfrig | idw
Weitere Informationen:
http://www.unibas.ch

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